Писала пейзажі, натюрморти і портрети. Авторка монументальних стінописів.
Була членкинею товариства «Світ мистецтва».
Ранні твори — картини «Селянська дівчина» (1906, Російський музей) і «Квітучий сад» (1908, приватна колекція) передають любов до світу й людей, розповідають про мальовничу природу й селянське життя, різнокольорове буяння Слобожанщини.
Визнання приніс автопортрет («Зінаїда Серебрякова. Біля туалетного столика», 1909, Державна Третьяковська галерея), який в 1910 вперше презентували на виставці «Світ мистецтва». Згодом мисткиня написала ще 12 полотен — портрети рідних, знайомих, селян, пейзажі й етюди. Після автопортрета широку популярність набули картини «Купальниця» (1911, російський музей), «К. Є. Лансере» (портрет рідної сестри — Катерини Євгенівни Зеленкової; 1911, приватна колекція) і «Катерина Лансере» (портрет матері художниці; 1912, російський музей).
Попри постійну зайнятість, заробітку ледь вистачало, щоб прогодувати матір і чотирьох дітей. За порадою Олександра Бенуа, який працював в Парижі, Серебрякова 1924 року поїхала до Франції, сподіваючись продати свої роботи і отримати замовлення на портрети. 

Сьогодні її роботи вважаються найдорожчими серед робіт інших художниць.